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图 NTN1工程化内皮细胞外泌体诱导周围神经再生前血管龛形成
在国家自然科学基金项目（批准号：82372498、82071388）等资助下，郑州大学周南副主任医师、杨宁宁医师团队与吉林大学王元一副教授团队合作在周围神经损伤修复研究方面取得进展。研究成果以“Netrin-1工程化内皮细胞外泌体诱导再生前血管龛形成以加速周围神经损伤修复（Netrin-1 engineered endothelial cell exosomes induce the formation of pre-regenerative niche to accelerate peripheral nerve repair）”为题，于2024年6月28日在线发表于期刊《科学•进展》（Science Advances）上。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adm8454。
周围神经损伤是指周围神经由于牵拉、压迫、切割和缺血等因素出现的神经功能障碍，可导致机体感觉异常、运动障碍、自主神经功能紊乱以及肌肉萎缩等症状，是创伤后一种常见的并发症。目前，大部分周围神经损伤患者经手术修复后功能恢复仍欠佳，因此探究周围神经损伤修复的机制与改善策略，具有重要的临床意义。
研究团队通过观察周围神经损伤后再生修复早期损伤处血管结构的时空演进过程，发现了以富含轴突生长诱向因子1（Netrin-1, NTN1）的内皮细胞为主要成分的血管龛区域；细胞通讯分析显示，富含NTN1的内皮细胞具有更强的成血管能力和细胞间通讯活性。体外实验表明，NTN1在内皮细胞中通过上调VEGFA等成血管相关蛋白的表达，并介导mTOR、eNOS以及ERK1/2等多种成血管相关分子的磷酸化以促进血管新生。NTN1内皮细胞来源的外泌体可以诱导体外神经细胞的促再生表型和轴突生长，进一步细胞测序筛选并验证了let-7a-5p可能是其下游抑制靶点。通过多组学测序，发现NTN1内皮细胞来源的外泌体增强粘附和轴突导向等功能通路，且富集PI3K-AKT和mTOR等修复相关信号通路。体内应用该外泌体可以通过促进血管生成、髓鞘和轴突再生加速周围神经修复（图）。
该研究揭示了周围神经损伤早期血管龛组成和其中富含NTN1内皮细胞对周围神经再生的调控作用，阐明了该细胞来源外泌体对神经组织再生的调控机制，为周围神经损伤的早期治疗提供新的潜在靶点和生物治疗策略。